L'hypothèse de l'adénosine dans le syndrome des jambes sans repos

Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) est un trouble neurologique très répandu. Selon l'étude sur l'épidémiologie, les symptômes et le traitement du SJSR, 5 % des patients américains et européens ont déclaré avoir ressenti des symptômes du SJSR au moins une fois par semaine. ¹ Le SJSR peut être séparé physiopathologiquement en deux phénomènes cliniques : les déficits de l'intégration sensorimotrice qui produisent l'acathisie et les mouvements périodiques des membres pendant le sommeil (PLMS) et un état d'éveil accru (hyperéveil). ²

L'akathisie est décrite comme une sensation d'agitation et un besoin urgent de bouger. Les PLMS ont des caractéristiques très spécifiques : ils consistent en des épisodes répétitifs d'activité de mouvement des jambes (au moins quatre d'affilée) d'une durée allant jusqu'à 10 secondes et un intervalle entre les mouvements de 5 à 90 secondes. ³ L'hyperexcitation se manifeste par un temps de sommeil court avec des épisodes d'éveils pendant le sommeil, liés mais non causés par le PLMS ; ainsi, dans environ la moitié des cas, le début des épisodes d'excitation précède le début des mouvements des jambes. ³ L'hyperexcitation se manifeste également par un manque de somnolence profonde attendue pendant la journée. Ainsi, le temps de sommeil total moyen des patients RLS est <6 heures et, pourtant, ils ne montrent pas de somnolence diurne significative sur des mesures objectives. ⁴

Les mécanismes supraspinaux et spinaux (hyperexcitabilité supraspinale et spinale) ont été invoqués pour être impliqués dans la physiopathologie de l'acathisie et du PLMS du SJSR. ⁵ Des mouvements des jambes avec le même schéma qualitatif, la même durée et la même périodicité de PLMS ont également été rapportés après des lésions aiguës de la moelle épinière (SCI), chez des patients avec une activité volitive complètement absente dans leurs jambes. ⁶ Les épisodes de mouvements des jambes induits par le SCI, cependant, n'ont pas de dépendance circadienne et ne sont pas associés à des épisodes d'éveil cortical. ⁶

Par conséquent, la composante vertébrale du SJSR, l'hyperexcitabilité vertébrale, dépend très probablement d'un mécanisme supraspinal altéré, soit un mécanisme excitateur hyperfonctionnel, soit un mécanisme inhibiteur hypofonctionnel. La première situation semble être le cas, puisque l'hyperexcitabilité corticale a été bien documentée à partir d'études de stimulation magnétique transcrânienne chez des patients RLS. ⁷ Les mécanismes supraspinaux sont également étayés par des découvertes récentes sur la génétique du SJSR indiquant que le SJSR présente des aspects d'un trouble neurodéveloppemental génétiquement modéré impliquant principalement les circuits corticostriataux-thalamo-corticaux (voir réf. 2 pour une revue récente ⁾ .

La carence en fer dans le cerveau (BID) est maintenant bien reconnue comme le principal mécanisme physiopathologique initial du SJSR, ce qui est étayé par les résultats obtenus à partir de l'analyse du liquide céphalo-rachidien et de l'imagerie cérébrale et des études post-mortem. ⁸ BID chez les rongeurs pendant la période post-sevrage représente un modèle pathogénique valide du SJSR, car il récapitule les changements biochimiques essentiels observés dans le SJSR, principalement l' état hyperdopaminergique présynaptique . Ceci est mis en évidence par l'augmentation de l'activité striatale et nigrale de la tyrosine hydroxylase et la densité striatale réduite des récepteurs de la dopamine D ₂ (D2R), ⁹ où la régulation à la baisse de D2R représenterait un effet post-synaptique adaptatif d'une synthèse et d'une libération accrues de dopamine. ⁸

Contre-intuitivement, dans le cadre d'un état hyperdopaminergique présynaptique, les agonistes dopaminergiques, tels que le pramipexole et le ropinirole, sont cliniquement efficaces pour réduire les symptômes sensori-moteurs du SJSR. ⁸ Cependant, des agents pharmacologiques alternatifs sont recherchés, car la principale complication à long terme des agonistes des récepteurs de la dopamine est l'augmentation des symptômes du SJSR, c'est-à-dire une augmentation globale de la sévérité des symptômes. ¹⁰ Après une période de traitement d'environ 10 ans, la prévalence de l'augmentation est d'environ 50 %. ^dix

Plusieurs résultats cliniques ont également suggéré l'existence d'un état hyperglutamatergique présynaptique dans le SJSR qui pourrait être impliqué non seulement dans l'état d'hyperexcitation, mais également dans les symptômes sensori-moteurs du SJSR. ² En fait, les mécanismes glutamatergiques jouent un rôle central dans les effets thérapeutiques des α ₂ δ-ligands, tels que la gabapentine et la prégabaline, qui sont un traitement alternatif aux agonistes des récepteurs dopaminergiques et sont efficaces à la fois pour les symptômes sensori-moteurs et l'hyperexcitation. ¹¹ Ainsi, les ligands α ₂ δ ciblent les sous-unités α ₂ δ des canaux calciques localisés dans les terminaisons glutamatergiques, inhibant la libération de glutamate. ¹²

Récemment, nous avons pu démontrer le premier corrélat biochimique de l'état hyperglutamatergique présynaptique du SJSR chez des rats avec BID : une sensibilité accrue des terminaisons corticostriées à la libération de glutamate. ¹³ Ainsi, les terminaisons corticostriatales des rats BID ont libéré du glutamate avec une fréquence de stimulation optogénétique inférieure à celle des témoins. ¹³ Puisque nous avions précédemment démontré que la libération de glutamate corticostriatal conduit à une libération locale de dopamine striatale, ¹⁴ cela pourrait être un mécanisme impliqué dans l'état hyperdopaminergique présynaptique du SJSR. Nous avons donc émis l'hypothèse que l'hypersensibilité induite par la BID des terminaux glutamatergiques corticostriés représente un mécanisme pathogénique principal impliqué dans les symptômes sensorimoteurs du SJSR. ¹³

De manière significative, l'application locale de la gabapentine ligand α _{2 δ ou des agonistes des récepteurs de la dopamine pramipexole ou ropinirole a bloqué complètement la libération de glutamate induite par la stimulation optogénétique corticostriée, à la fois chez les témoins et chez les animaux avec BID.} ¹³ Cela impliquait que les récepteurs de la dopamine et les canaux calciques localisés dans les terminaux corticostriés pourraient représenter des cibles clés pour les effets thérapeutiques des médicaments traditionnels prescrits dans le SJSR.

L'efficacité apparemment inexplicable des agonistes des récepteurs dopaminergiques dans le cadre d'un état hyperdopaminergique pourrait alors s'expliquer par leur action sur les récepteurs dopaminergiques striataux présynaptiques et non postsynaptiques. Ainsi, l'activation des récepteurs présynaptiques de la dopamine localisés dans les terminaisons corticostriées (plus précisément les complexes, les hétéromères, des récepteurs D2R et de la dopamine D4 ₎ ¹³ devrait inhiber localement la libération de dopamine dépendante du glutamate (sans écarter un effet spinal supplémentaire ; voir la réf. ¹⁵ pour une revue récente ). Une implication supplémentaire de notre étude est que l'utilisation de la méthode optogénétique-microdialyse chez les rats BID fournit un modèle animal pour cribler de nouveaux traitements thérapeutiquement efficaces putatifs pour le SJSR. ¹³
Nous avons récemment montré que la BID chez les rongeurs provoque une régulation négative généralisée des récepteurs de l'adénosine A ₁ (A1R) dans le cerveau. ¹⁶ Sur la base de ces résultats, nous avons émis l'hypothèse qu'un état hypoadénosinergique secondaire à la régulation négative de l'A1R pourrait être principalement responsable des états hyperglutamatergiques et hyperdopaminergiques du SJSR qui déterminent les symptômes sensori-moteurs du SJSR ainsi que la composante hyperéveillée. ^2 , 17 Compte tenu du rôle inhibiteur clé des A1R sur la libération de glutamate striatal, la régulation négative de l'A1R devrait être principalement responsable de l'hypersensibilité induite par la BID des terminaux glutamatergiques corticostriataux. ^2 , 17
Nous avons donc prédit que les inhibiteurs des transporteurs de nucléosides équilibrants, en augmentant les niveaux extracellulaires striataux d'adénosine, pourraient fournir une nouvelle approche thérapeutique pour le SJSR. En fait, des résultats encourageants ont été obtenus avec le dipyridamole non sélectif ENT1/ENT2 dans un essai ouvert récent avec des patients RLS. ¹⁸ Nous avons ensuite pu valider le rôle putatif du dipyridamole dans notre modèle préclinique et montrer qu'il bloque complètement la libération de glutamate corticostriatal induite par optogénèse chez les rats avec BID, et que l'effet du dipyridamole peut être contrecarré par un antagoniste A1R. ¹⁹De plus, nous avons également pu démontrer que les A1R déterminent la sensibilité des terminaux glutamatergiques corticostriataux. Ainsi, une fréquence de stimulation optogénétique qui était inefficace pour induire la libération de glutamate corticostrié chez les rats témoins est devenue efficace avec la perfusion locale d'un antagoniste A1R sélectif. ¹⁹
Dans l'ensemble, ces résultats soutiennent l'implication des A1R striataux supraspinaux dans la pathogenèse des symptômes sensori-moteurs du SJSR et l'application clinique des inhibiteurs du transport de l'adénosine dans le SJSR. Mais les A1R sont également localisés dans la moelle épinière, à la fois dans la corne dorsale, contrôlant l'entrée glutamatergique, ²⁰ et dans les motoneurones de la corne ventrale, où ils forment des hétéromères avec les récepteurs dopaminergiques D ₁ . ²¹ Il a été démontré que ces hétéromères interviennent dans l'augmentation de l'excitabilité du motoneurone spinal par la caféine, un antagoniste non sélectif des récepteurs de l'adénosine. ²¹

Par conséquent, si la BID est également associée à une régulation négative des A1R spinaux, cela pourrait être un mécanisme important qui contribuerait au développement du PLMS dans le SJSR. Le même mécanisme pourrait alors expliquer l'hyperexcitabilité supraspinale et spinale qui conduit au PLMS dans le SJSR. Le terme BID devrait alors être étendu à la carence en fer du système nerveux central (CNSID), pour inclure également la moelle épinière.
Enfin, il est très probable que la régulation négative d'A1R soit également impliquée dans l'hyperéveil du SJSR. L'adénosine est un modulateur principal du sommeil homéostatique et elle intervient dans la somnolence induite par un éveil prolongé. La fonction de sommeil de l'adénosine dépend de la capacité de l'adénosine à inhiber directement la fonction des multiples systèmes d'éveil ascendants interconnectés, en agissant à la fois sur leurs cellules d'origine et également sur leur cortex largement ciblé, et les A1R sont particulièrement impliqués dans la régulation médiée par l'adénosine. de ces systèmes d'excitation ascendants. ^{2 , 22 , 23}
La perfusion d'agonistes A1R dans le tegmentum pontomésencéphalique basal du cerveau antérieur, l'hypothalamus latéral ou le cortex préfrontal augmente le sommeil, tandis que la perfusion d'antagonistes A1R dans les mêmes zones augmente le réveil (voir la référence ²³ pour un examen). En fait, il a été suggéré que l'A1R était un marqueur de la réponse homéostatique au sommeil, du besoin de récupération après un manque de sommeil (voir la réf. ¹⁷ pour un examen récent). La régulation à la baisse d'A1R a déjà été montrée dans le cortex de rongeurs avec BID, ¹⁶ indiquant en outre un phénomène généralisé, qui pourrait se produire dans la plupart des régions du SNC, y compris les cellules d'origine des systèmes d'excitation ascendants et la moelle épinière.

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